Nischni Nowgorod feiert die 800-jährige Stadtgründung. Die Stadt wurde im Jahr 1221 von Juri II. Wsewolodowitsch, dem Großfürsten von Wladimir-Susdal, am Zusammenfluss der beiden wichtigsten Flüsse seines Herrschaftsgebiets, der Wolga und der Oka, gegründet. Die wörtliche Übersetzung von Nischni Nowgorod lautet „Untere Neustadt“. Möglicherweise wurde ihr dieser Name zur Unterscheidung vom älteren Nowgorod gegeben.
Wie auch Moskau und Twer gehörte Nischni Nowgorod zu jenen neugegründeten Städten, die aufgrund ihrer damaligen Bedeutungslosigkeit der Verwüstung durch die Mongolen entgingen, sich dann aber in der Zeit des „Tatarenjochs“ (Herrschaft der Goldenen Horde vom 13. bis zum 15. Jahrhundert) zu wichtigen politischen Zentren entwickelten.
Bedeutung erlangte die Stadt als mittelalterlicher Fürstensitz. Die Bedeutung Nischni Nowgorods stieg weiter, nachdem es 1341 zur Hauptstadt des gleichnamigen Fürstentums erklärt worden war, das sich von Wladimir-Susdal trennte. Der Großfürst Dimitri Konstantinowitsch (1328–1383) war bemüht, die Hauptstadt seines Reiches zu einem ebenbürtigen Rivalen Moskaus zu machen.
Der Nischni Nowgoroder Kreml ist das historische Zentrum der Stadt. Der Bau begann 1501 mit dem Iwanowskaja-Turm. 1508 folgten weitere Baumaßnahmen, die 1515 abgeschlossen wurden. Der Komplex umfasst 13 Türme, fünf davon mit Toren und einem quadratischen Grundriss, acht mit runder Form. Die Türme sind zwischen 18 und 30 Meter hoch und durch bis zu fünf Meter dicke, 12 bis 20 Meter lange Mauern verbunden. Auf dem Gelände des Kremls befindet sich die Erzengel-Michael-Kathedrale, errichtet in den Jahren zwischen 1628 und 1631 von Lawrenti Wosoulin und A. Konstantinow.
Die Stadt an der Wolga wurde 1932 in Gorki (Горький) umbenannt, nachdem Maxim Gorki offiziell als proletarischer Schriftsteller anerkannt worden war. Erst nach der politischen Wende erhielt sie 1990 ihren alten Namen zurück.